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肉腫薬物治療の進歩;平滑筋肉腫GT治療の開発から最新の分子標的薬まで
(米国マウントサイナイ医科大学教授、腫瘍内科、小児血液腫瘍学 Robert Makiさんによる講演より) (日本語通訳:亀田総合病院腫瘍内科部長 大山優さん) 【おことわり】 これより下の水色背景部分は、発表が英語で行われており、日本語通訳がありましたが、早すぎて耳がついていけず(^^;、 メモはほとんど箇条書き状態ですし、英文をPCの翻訳機能を使って日本語にしている部分が多くあるので、かなりの部分で、 内容が???な状態です(^^;大体こんな感じで発表されたんだなぁ・・・というぐらいの感覚でお読みいただければと思います。 肉腫の化学療法の簡単な歴史 肉腫は、星のように、様々な種類がある 1970-1990: ドキソルビシン ダカルバジン イホスファミド 1990-2000: ゲムシタビン+/-ドセタキセル トラベクテジン(ET743) 2000-2010: GISTのためのイマチニブ(消化管間質腫瘍) 抗血管新生治療 2010-:?? グリベックほか、多くの薬が出るだろう 最大の単一の変更 (2001年宇宙の旅) 例えばの話で、宇宙にボールを投げてあたったものはドキソルビシン、望遠鏡で見つけたものがグリベック。 ドキソルビシン ↓ イマチニブ 宇宙の二つの部分 TGCT/PVNS 血管肉腫 \ / GIST /"対象"-SFT/HPC / | | \ DFSP M/RC脂肪肉腫 PEComa EFT 他 / | \ UPS/MFH | WD/DD脂肪肉腫 | 平滑筋肉腫 GISTにグリベックで治療が変わってきている。 分子標的薬が効くものと、効かないものがある 細胞毒性薬の回避:新しいターゲット、新薬と成功 赤字のものはよく効くとされるもの 【おことわり】 発表が英語で行われており、日本語通訳がありましたが、早すぎて耳がついていけず(^^;、 英文メモをPCの翻訳機能を使って日本語にしているので、病名は全て正確ではありません ・隆起性皮膚線維肉腫 イマチニブ ・腱しょう巨細胞腫/ 色素性絨毛結節性滑膜炎 イマチニブ ・ 類上皮性軟部腫瘍 シロリムス ・未分化リンパ腫リン酸化酵素+炎症性筋線維芽細胞腫瘍 クリゾチニブ ・ 骨巨細胞腫 デノスマブ ・ 血管肉腫 VEGFR inh 血管から出ている腫瘍 アバスチン 15%ぐらいにしか効かない スーテント アドリアマイシン、タキソールの方が効くかもしれない ・ 胞巣状軟部肉腫 セジラニブ ・類腱腫/深在性線維腫症 ソラフェニブ ・ 孤在性線維性腫瘍/HPC IGF1R inh? 阻害薬 腫瘍小さくなった ・ ユーイング肉腫 IGF1R inh?? ・ 脊索腫 EGFR inh??? ・ (粘液型/円形細胞脂肪肉腫) (ET743) desmoids腫瘍というものもある―ベーターカテニン変異で出来る―ネクサバールも効く 頻度論臨床設計 : "第III相臨床試験" ・よく調べたモデルに基づいて、決定するために集団の特性 結果の違い ・ より多くの患者→より多くの特定の結果です 偶然によるものではない ・ 問題:フェーズⅢ臨床試験で、一般的に、人々の半分は、劣る治療を受けます ・ 我々はよりうまくやることができますか? ベイジアン または「主観」推論 ・ 我々が意思決定を行う方法を取り入れます ・ 持っているデータについて、仮定(想定)をしません(「確率変数」) ・ 始まる前に、その人の信念の推定値を必要とします- 事前確率 ・ 結果はである事後確率、です。 常に、「データを与えられる」結果に関して言い表されます入力の。 ・ 古い予想 + 新しいデータ → 新しい予想 ベイジアンという人が始めた治療 コンピュータで半々に分けられて薬を投与する、しない、という臨床試験。 投与しなかった組も救えるような、不幸な人が出ないような試験方法が採用されている。 臨床試験で、結果が良くなるよういろいろやっている。 新しい治療、比べる治療、悪くても納得いく治療を抽出する。 Bayeisan数学:3ステップ 1.推測(推定値) → 2.データ → 3.どのように見積もりを変更していくか 1.2.3を繰り返します。 我々はこの研究を行った理由 ジェムドセのプログラムを作ったのは、このロバートマキさん。 ジェムザール、ドセタキセル(タキソテール)を、90分など、 時間をかけた方がいいのかなどの実験をした。 ゲムシタビン(30分の注入)とドセタキセルが持っている 人々の転移性肉腫のためのいくつかを使用 ゲムシタビンとドセタキセルの組み合わせ 子宮平滑筋肉腫をもつ女性で働いていたが、 二つのことが異なっていた。 ドセタキセルのA.の追加 ゲムシタビンのB.制御速度の注入(10 mg/m2/min) A.またはB.より重要ですか。 より良い治療を受けての確率 患者登録の増加に伴って増加する 100% 【優れた治療】 することを許可モデル ● 腕のオッズを変更する ● の時選択 ● のポイント ● ● 50% ●● ● ------●-●-------●-------●-------●----------------------- 50% ● ● ● ● 患者数の増加 100% 【劣る治療】 良い結果が出る方に人を移行していく方法をとっている。 臨床 プロトコル いい方にどんどん変える 結果 ・122人の患者 - 73は、ゲムシタビン/ドセタキセルを受けた - 49はより高いdoxeのゲムシタビンを受けた ・1:1パーティショニングが使用されていた場合・ 61でしょう 通常、それぞれの治療を受けている ・この試験デザインの結果として 122人中 (73-61)+(61-49)=12 +12 = 24 ?患者の20%が得 標準試験で起こるよりもより良い治療 ・ P(GEM + DOCEよりゲムシタビンより)<0.02 (日本語通訳を聞くところによると下記のような事も聞こえたような聞こえないような(^^;) ジェムドセの方がいいだろうということになった。? この方法で、悪かったと分かっている治療を受けた人は20%で済んだ。 くじでジェムドセに移る人が増えた 生存率 大差ないが、生存率はあがっている ジェム単独より、ジェムドセの方がよかった 研究の結論 ・ゲムシタビンとドセタキセルのための治療より効果的であった ゲムシタビン単独よりも転移性肉腫を持つ人々 ・ 20%が原因でより良い治療を受け 我々は研究を実行する方法 ・ただし、組み合わせは非常に毒性が ・ルーチン実際には、人々のためにドセタキセルの低用量を使用してください 組み合わせで治療 ・動的ランダム化は、効果的かつ倫理的な研究である 受けている患者の数を最小限にする設計 あまり積極的治療 2011年:新しい分子標的薬- 新しいターゲット、新薬研究の結論 ・ WD-DD脂肪肉腫のためのCDK4,MDM2阻害剤 ・ Pl3K阻害剤:どのサブタイプ? ・ MET ALK阻害剤: CCS、ASPS? ・ Hh(ヘッジフォグ)阻害剤: コンドロサルコーマ(軟骨肉腫)、骨肉腫に効く ・ ターゲット 幹細胞: 抗CD105、他のターゲット? ・ 何異数性肉腫はどうですか? まだ難しい - 平滑筋肉腫 - UPS/MFH |